本片讲述了江州市云山医院神经外科一群医护工作者的故事。老大刘晨曦（张嘉译饰）不仅医术超群，而且为人正派，但是他的女儿南南却患有先天性肾衰，他和妻子一直在等待为女儿手术配型肾源。二师兄霍思淼（吴秀波饰）是功臣之后，平素里风趣幽默，但是在手术台上一丝不苟。一次偶然的机会，他结识了带母亲看病的演员黄菁菁（韩雨芹饰），两人从交流病情开始了交往。在韩妈妈出院时，黄菁菁已经成为他的VIP。与霍思淼的情场得意相比，大龄剩女美小护（海清饰）则更惹人同情，她与霍思淼是相交多年的哥们，经常打情骂俏，却保持着纯洁友谊。郑艾平初出茅庐，在接诊时巧遇小护士张晓蕾（杨紫饰），两人堕入爱河……这批医护人员每日面临着生死考验，在仁爱、仁心、仁术的熏陶与感染下，体味着人生百态，悲欢离合 苏淳与郭海萍（海清饰）夫妻感情甚笃，但因钱少难以在江州买房，只得暂住弄堂。海萍极力想改变困境，但苦于房价压力，即使产下一女，也只得送回家乡由父母代为抚养。海萍的妹妹海藻（李念饰）大学毕业后，与公司职员小贝（文章饰）相恋，两人也感受到攒钱买房的辛酸。因为工作关系，海藻结识了市长秘书宋思明（张嘉译饰），后者对她一见倾心，并多次帮助海藻及其姐脱离困境。海藻为了报答，跟他有染，一发而不可收拾。期间，海萍曾多次劝说海藻，不要辜负小贝的一片痴情，但是海藻为了帮助姐姐达成心愿，还是委身于宋思明，做了他的小3。后来，东窗事发后，宋思明的妻子（邬君梅饰）前来跟海藻示威，咄咄逼人，海藻倍感屈辱。当晚，宋思明前来安慰海藻，然而二人亲密的情景却偏偏被小贝逮了正着……本片根据女作家六六的同名小说《蜗居》改编。 
