故事发生在美国底特律，不断升高的犯罪率和持续扩大的犯罪势力让警方苦不堪言，为了控制这些“不稳定的因素”，警方划出了“红砖特区”，用以隔离罪犯和平民。在特区之中，以毒枭特里梅因（罗伯特·菲茨杰拉德·迪格斯RZA饰）为首的犯罪集团掌控着大部分的资源和权利，构筑了一种岌岌可危的微妙平衡。一场意外让利诺（大卫·贝尔DavidBelle饰）成为了特里梅因的眼中钉，为了引出利诺，特里梅因绑架了他的女友罗拉（卡塔利娜·丹尼斯CatalinaDenis饰），与此同时，野心勃勃的探员达米安（保罗·沃克PaulWalker饰）亦希望能够将作恶多端的特里梅因捉拿归案，个性迥异但境遇相同的利诺和达米安走到了一起，决定联手。 拥有不死之身的死侍韦德·威尔森（瑞恩·雷诺兹RyanReynolds饰）继续在惩恶扬善、毒舌嘴贱的路上绝命狂奔，与此同时他和女友瓦内莎（莫蕾娜·巴卡林MorenaBaccarin饰）的爱情逐渐升华，两人全新期待新生命的到来。谁知命运难测，因瓦内莎意外身亡，韦德万念俱灰，绝望地渴求生命的终结。在他最失落的时候，钢力士和少年弹头等将他领走，成为X战警中的一员。在某次行动中，死侍因袒护暴走的14岁变种人拉塞尔（朱利安·迪尼森JulianDennison饰）而随同对方被关入冰盒监狱。没过多久，来自未来的电索（乔什·布洛林JoshBrolin饰）闯入监狱，意图杀死在未来引起无数灾难的拉塞尔。为了阻止电索，逃离监狱的死侍找到一群战友与之对抗，而拉塞尔则朝着黑暗渐渐远去…… 
